当应用于接受免疫治疗的癌症患者以及细胞系和动物模型的基因表达数据时，该工具确定了38个癌细胞特异性免疫代谢调节因子。 通过寻找既能调节癌细胞代谢又能影响肿瘤免疫细胞的蛋白质，马萨诸塞州总医院的研究人员领导的一个团队最近确定了一个潜在的治疗靶点，可以同时消耗肿瘤的能量，并增强对它们的免疫反应。 从作用机制上来看，免疫治疗与化疗药物不同，免疫治疗是针对一个特定靶点的精准治疗，不是直接对着肿瘤细胞，而是活化免疫细胞。
- 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。
- GITR的激活上调了CD8+ T细胞的营养摄取、脂质储存、糖酵解和氧消耗。
- 第一个也是研究得最深入的免疫逃避机制是细胞程序性死亡（PD）途径。
- 在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。
- 肿瘤的免疫治疗方法主要分为以下几类： 肿瘤的特异性主动免疫治疗：主要指用肿瘤疫苗刺激机体，产生针对肿瘤特异性抗原的免疫应答，增强肿瘤相关抗原的免疫原性，以刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞。
- 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。
事实上，临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗，只是剂量和给药时间不同。 STIE还含有肿瘤新抗原（），这是一系列多肽，是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原,在正常细胞中不表达,可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应,抑制肿瘤生长。 在PD-1抑制剂免疫治疗过程中监测新抗原特异性T细胞的变化可能有助于评估PD-1抑制剂免疫治疗的疗效。 癌症免疫治疗 目前在临床上，PD-1抑制剂免疫治疗的使用主要受PD-1/PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷和肿瘤微卫星不稳定性的影响。 免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗的肿瘤免疫治疗策略已成为肿瘤学研究的前沿。
癌症免疫治疗: 癌症預防
一个多世纪以来，基于免疫的治疗方法小有成效，其中免疫检查点特异性抑制剂的识别和开发起着关键作用。 随着FDA批准数量和范围的增加，美国有资格接受ICIs治疗的癌症患者比例从2011年的1.54%增加到2018年的43.63%。 然而，预计这些患者中只有12.46%对ICIs疗法有效果，而且即使在已获得FDA批准的抗PD-1或抗PD-L1抗体的癌症中，患者的临床获益程度也有很大差异。 因此，在抗CTLA4、抗PD-1或抗PD-L1抗体的基础上扩大基于ICI的治疗方法显然是一个尚未满足的临床需求。
- 虽然肿瘤免疫治疗有着显著的优势，但是肿瘤免疫治疗杀伤肿瘤细胞速度相对较慢，目前所采用的免疫治疗都存在不同程度的免疫逃避现象，也就是激活的免疫细胞识别不了肿瘤细胞，降低了免疫治疗的效果。
- 输液反应通常发生在治疗期间或之后不久，因此医疗团队将密切关注您的反应。
- 这表示，当机体的免疫系统下一次监测到癌细胞的时候，能够十分迅速的发起攻击。
- 本文描述了靶向共刺激和共抑制受体以及在T细胞代谢中发挥作用的其他靶点的新型药物的发展。
- 简单点来说，其他的治疗方式就像是外界增援部队，帮助我们对抗癌细胞，而免疫疗法则像是直接空投了一批强力装备，让我们自己上，理解起来并不困难。
- 而且下次再遭遇同種病原體，免疫系統就能夠快速反應、有效地處理，這是疫苗保護效果的主要原理。
理论上，免疫细胞可以随时清除不正常的细胞，从而把肿瘤消灭于萌芽状态，即所谓的“免疫监视”。 但免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生，而且肿瘤一旦产生就会随着病情的发展，其恶性程度渐进增加，并最终发生广泛转移。 癌症免疫治疗 不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益，一小部分患者甚至会长期存活，甚至被治愈。
癌症免疫治疗: 研究数据格外亮眼！
胰腺癌患者的长期生存与肿瘤微生物群的α多样性增加及肿瘤内特定的微生物群存在相关 癌症免疫治疗 （Riquelme et al.，2019）。 然而，肿瘤内微生物可以改变肿瘤免疫微环境；肿瘤相关的微生物与浸润的免疫细胞减少及重塑的更具免疫抑制的微环境有关（Helmink et al., 2019）。 通过分析人类的样本，发现在接受免疫治疗的黑色素瘤患者中，应答者和无应答者之间的肿瘤微生物群组成存在差异 （Nejman et al., 2020）。 细胞内细菌产生的多肽可以被肿瘤细胞通过人类白细胞抗原 （HLA）-I和-II呈递在细胞表面，并被肿瘤浸润性T细胞识别；这是肿瘤内细菌直接影响抗肿瘤免疫反应的一种潜在机制 （Kalaora et al., 2021）。
循环免疫调节因子是被作为临床预测治疗结果的生物标志物，即使在同一类型的癌症中，PD-1/PD-L1、TGF-β1和IDO的表达状况也不同。 一项研究显示，PD-L1具有78%的肿瘤内异质性和53%的肿瘤间异质性。 血浆可溶性PD-L1(Spd-L1)是另一个关键的激发因子，在多种恶性肿瘤中升高，具有临床意义。 与血浆SPD-L1水平较低的患者相比，血浆SPD-L1水平较高的患者治疗效果和总生存期明显较差。
癌症免疫治疗: 癌症免疫治療
免疫检查点抑制剂治疗具有使患者长期生存和不良反应相对较小的优势。 该疗法通过去除或减弱免疫活性细胞的负性调节因素，使机体内针对肿瘤的免疫细胞活化。 PD-1/PD-L1最常见的不良反应是间质性肺炎或免疫性肺炎，也可发生免疫性肠炎，其在激活自身免疫反应时，也可能同时激活抗体反应，但此种不良反应相对可控。 越来越多的研究发现，肿瘤微环境（TME）中的代谢改变能够通过产生免疫抑制代谢物抑制免疫细胞浸润等抗肿瘤免疫力。
不过，虽然代谢药物与免疫疗法的各种组合已经在临床试验（表1）中进行测试，未来科学家们仍需要更好地理解肿瘤免疫逃避的代谢机制和抗肿瘤免疫细胞的代谢需求，这对于充分挖掘有效的联合疗法至关重要。 总结来说，这些不断发表的论文表明，ICIs以及共刺激受体激动剂对T细胞代谢有重要影响。 由于TME对TILs施加了各种代谢压力，因此，将ICIs和/或共刺激受体激动剂与代谢治疗（如LDHA抑制剂、MCT1和/或MCT4抑制剂或PFKFB3抑制剂）相联合可能能够提高免疫治疗的疗效。 与抑制性免疫检查点受体造成的代谢受损不同，激活性的共刺激分子通过刺激控制转录重编程和代谢开关的信号通路来支持T细胞的激活。 举例来说，CD28信号通过同时刺激有氧糖酵解和促进线粒体融合来增强T细胞的代谢适应度。
癌症免疫治疗: 需要協助處理索償？
单克隆抗体治疗肿瘤的基础和临床研究进展迅速，属肿瘤免疫治疗中较为成功的一种手段。 肿瘤的过继免疫治疗：将经处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子输给患者，以增强患者细胞免疫功能的方法。 其他：如重组细胞因子疗法、细胞因子基因治疗、细胞因子受体基因治疗等，也是较重要的肿瘤免疫治疗的途径。 肿瘤细胞通常会提高从头合成脂肪酸的速度，以产生细胞膜磷脂和信号分子。
这种抑制通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统，因此采用正向共刺激因子激动剂或负向共刺激因子拮抗剂可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。 它对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。 近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。 TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。 随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。 TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。
癌症免疫治疗: 免疫治疗可以治好癌症吗？
机体自身免疫反应T细胞和B细胞被认为是这些毒副作用发生过程中的关键因素。 癌症免疫治疗 这些T细胞在肿瘤区域被专业的APCs激活，并对肿瘤特异性抗原产生应答; 癌症免疫治疗 然而，它们可能凑巧对在正常组织表达的类似肿瘤特异性抗原的多肽产生反应。 或者，当自体肽在肿瘤区域被抗原提呈细胞（APCs）的表位提呈时，原本静止状态的已经存在的自身免疫反应T细胞和B细胞可能被激活。
此外，铁死亡在T细胞介导的抗肿瘤免疫中起重要作用，影响免疫治疗的效果。 通过直接或间接诱导铁死亡，如放射治疗和靶向治疗，成为改善抗PD－1／PD－L1免疫治疗的有希望的组合方式。 癌症免疫治疗 这些发现将拓宽和加深我们对这种新的细胞死亡形式的理解，并为未来的研究方向提供新的机会。
癌症免疫治疗: 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗
吲哚胺–双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO），在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。 抗原提呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。 因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。 多项I/II期临床研究证实IDO抑制剂能够提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 由于免疫检查点抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。 所引发的毒性事件严重程度也不一样，有的症状较轻，易于管理，也有的症状严重，能够危及生命。
然而，TCR和共刺激分子的慢性激活可能导致效应T细胞功能受损，从而导致抗肿瘤活性减弱，这种T细胞功能失调的状态被称为耗竭。 因此，优化用于激活T细胞共刺激受体的治疗药物的选择和剂量是避免T细胞耗竭的关键。 “将最有可能存在疗效的患者群筛选出来，以及提前预测不良反应的发生，是目前急需解决的问题。 通过检测肿瘤抗原的表达，抗原呈递分子的存在以及TEM中CD8阳性T细胞的数量，是过去众多研究中提及的预测方法。 肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。
癌症免疫治疗: Ｑ：免疫治療的種類有哪些？ 免疫治療怎麼做？
宿主内在因子在ICB响应中的作用，包括肿瘤遗传和肿瘤微环境的免疫和非免疫组分，已经被广泛研究并且目前仍在积极研究中。 然而，为了充分阐明这些机制，必须考虑到各种因素，包括微生物菌群、宿主全身因素以及所处环境（暴露组），它们对ICB的疗效和毒副作用均具有显著影响。 未来的研究有必要了解这些因素的个体和集体作用，并将有助于开发新的诊断、预后和治疗策略，以解决目前与ICB相关的局限性，改善癌症患者的预后。 肿瘤与健康组织共享的抗原可能再次导致T细胞激活及加速对非肿瘤细胞的攻击。 比如，在发生心肌炎和皮疹时，在肿瘤、心肌和皮肤分别观察到了浸润的T细胞（Berner et 癌症免疫治疗 al., 2019; Johnson etal., 2016）。 抗原/表位扩散指的是癌细胞死亡之后释放出新增的抗原，而这些抗原在免疫激活性微环境中被递呈，导致T细胞被激活并攻击正常组织（June et al., 2017; Rojas et al., 癌症免疫治疗 2018）（图4）。
因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。 癌症免疫治疗领域的范式转换及成功转化的治疗策略，已使治疗选择有限的癌症患者获得长期生存。 然而，由于对ICB的原发性或获得性耐药以及相关的毒副作用，从这些治疗中获得临床益处的患者数量仍然有限。 为筛选能从ICB治疗中获益的患者，研究者们已做出大量努力来开发诊断方法及增强疗效和消除毒副作用的治疗策略。 然而，将ICB的受益扩大到更多的癌症患者需要深入了解耐药和毒副作用的机制。
癌症免疫治疗: 幻灯 | 肿瘤免疫治疗超进展新探索
进一步的纵向研究需要在更大的队列中开展，以验证外泌体PD-L1在ICB治疗中的预测和预后价值。 美迪西是一家药物研发外包服务公司，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。 美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和中国食品药品监督管理局GLP证书，并已达到美国食品药品管理局GLP标准。 美迪西以高效、高性价比的一站式专业服务帮助客户更快地达到目标。 免疫治疗并非肿瘤治疗的终点，反之，以免疫检查点为代表的肿瘤免疫治疗只是刚刚开启了肿瘤治疗的新篇章。 结合免疫治疗的基础和特征，随着人类对肿瘤的认知越来越深入，肿瘤作为慢病可治愈都已不再那么遥不可及。
癌症免疫治疗: 免疫檢查點抑制劑：讓腫瘤內的殺手 T 細胞不再失能
肿瘤疫苗治疗和免疫治疗都是通过人体免疫系统杀伤癌细胞的新疗法，但是这两种治疗方法有着本质的区别，肿瘤疫苗是利用的抗原抗体反应，而免疫治疗则是针对的免疫检查点，因此，需要鉴别这两种方法就要从基本理念和作用机制进行剖析。 TIME对PD-1抑制剂免疫治疗效果的影响一直是最近一篇综述的焦点。 简而言之，Chen和Mellman首先提出了肿瘤免疫循环的概念，将肿瘤免疫简化为七个步骤，包括：肿瘤抗原的释放；抗原的呈递；T细胞的启动和激活；T细胞的迁移；T细胞对肿瘤组织的渗透；T细胞对肿瘤细胞的识别；肿瘤细胞的清除。 所有上述步骤都是不可或缺的，它们与TIME的各个组成部分相互作用，并与STIE共同勾勒出免疫系统对肿瘤的复杂反应。
癌症免疫治疗: 如何通俗地理解 2018 年诺贝尔生理学或医学奖「癌症免疫疗法」？它对癌症治疗的意义有多大？
因此，一旦免疫疗法对癌症患者有效，很大程度上就意味着免疫抗癌长久有效，并且能够长时间的抵御癌症复发。 人类机体内的细胞每时每刻都在发生着分裂增殖，修复并维持人体的各项生理功能及器官的正常运转。 随着细胞分裂次数的增加，细胞DNA发生错误配对的情况增强，形成基因突变。 人体防御官——免疫细胞，在正常情况下，会通过免疫监视，发现那些受损、突变的细胞，并及时将变异细胞清除，防止癌症的发生。 基于研究者们对ICB的各种耐药机制越来越了解，已经开发了多种治疗策略来克服耐药性并促进患者对ICB的应答。
