医生将治疗推迟了一个月，并给他开了泼尼松，这让他感觉好多了。 当症状和/或实验室指标恢复到 1 级毒性反应或更低水平，可以恢复 ICIs 治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者。 某些自身免疫病影响全身某种类型的组织——例如，血管、软骨或皮肤。
近年来，CAR-NK免疫细胞治疗作为一种新的策略，被广泛关注。 虽然细胞免疫疗法在全球掀起了研发热潮，并且得到了大量资本的青睐，但是目前已经上市的CAR-T疗法产品的销售额却差强人意。 2017年上市的Kymriah和Yescarta在2019年的全球销售额分别为2.78亿美元和4.56亿美元，低于业界预期，与重磅炸弹级别产品尚有不小的差距(上文图表4)。 CAR-T疗法，作为最新一代的细胞免疫疗法，近几年在临床上得到了概念确证，商业价值正在显现。 2017年8月，诺华上市Kymriah，用于治疗急性淋巴细胞白血病。
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一种敲除了免疫抑制分子CTLA4的基因工程小鼠，其寿命不超过3周，这是因为免疫反应需要“油门”，也需要“刹车”。 以乙肝患者为例，慢性乙肝患者由于其肝脏中持续存在HBV病毒，因此免疫反应也在持续发生，这促进了肝脏免疫微环境的失衡，可导致癌变，因此HBV感染也是肝癌发生的主要诱因之一。 调控性检查点信号通路在外周组织中也很活跃，它们作用于各种免疫细胞类型，以防止炎症引起的自身免疫和组织损伤。 程序性细胞死亡蛋白1（PD-1；又名CD279）在活化的T细胞及其它细胞上表达，包括但不限于B细胞、自然杀伤（NK）细胞和髓系细胞（Hsu et al., 2018; Nam et al., 2019）。 在肿瘤微环境中，PD-L1及在较小程度上的PD-L2由肿瘤细胞表达，但它们的表达模式具有异质性，并在不同的肿瘤类型之间也有所不同（Yearley et al., 2017）。
而癌症患者则是大量癌细胞，人体这些免疫细胞输出不够，没有办法抗衡。 免疫疗法则刺激这些免疫细胞，增强活力来对抗癌细胞，也能够产生一定的效果。 应当注意的是，尽管越来越多的证据表明这些遗传因素作为ICB应答的生物标志物具有益处，但并未在所有患者中观察到TMB与ICB应答之间的关联（Snyder et al., 2014）。 进行这些分析所需的先进技术也限制了这些生物标志物在某些临床场景中的适用性。 尽管肿瘤的遗传景观可有助于决定抗肿瘤免疫的能力，但免疫微环境可能会反过来影响肿瘤的遗传进化 （Jamal-Hanjani et al., 2017） （图3）。 在早期未经治疗的肿瘤中存在的各种免疫逃逸机制可能通过影响新生抗原和抗原呈递对进化中的肿瘤施加选择性压力 （Rosenthal et al., 2019）。
免疫治疗: 疫苗安全
如果能够在足够的组织被破坏以形成疾病表型之前使用个体耐受性治疗可能更有效。 要获得持久的耐受性，很可能需要消除或调节疾病效应物并修复受损组织。 “将最有可能存在疗效的患者群筛选出来，以及提前预测不良反应的发生，是目前急需解决的问题。 通过检测肿瘤抗原的表达，抗原呈递分子的存在以及TEM中CD8阳性T细胞的数量，是过去众多研究中提及的预测方法。 免疫疗法和手术放化疗的针对目标完全不同，老三样主要针对癌细胞直接进行消灭，但是对于人体的副作用也很明显，也有不少患者在治疗中就没有挺过来，遗憾失去生命。
- 但是我们大多数人是不会产生癌细胞，是因为我们每个人健全的免疫系统对肿瘤的监控非常有力，能及时发现病变的癌细胞，并及时将它们清除。
- “这些患者中的大多数都具有持续而长久的反应” ，丹娜-法伯免疫肿瘤中心（Center for Immuno-Oncology）的医学博士Osama Rahma 说。
- 说到癌症这种疾病，可以说是人人谈之色变，癌症以其高死亡率，高危险性，还有难以治愈等问题成为了所有人心头的梦魇。
- 现在治疗的药物也有很多，已经发展了1代、2代、3代甚至4代的化疗药物。
- 这样的T细胞通过随机基因重排过程产生TCR，从而可能导致自身免疫。
免疫治疗通过激活人体本身的免疫系统，依靠自身的免疫机能杀灭癌细胞。 目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA批准临床应用。 由于其卓越的疗效和创新性，《Science》杂志在2013年将其评为年度最重要的科学突破。 最具挑战性的是第三种方法，用自体抗原治疗药物诱导抗原特异性免疫耐受[55-58]。 免疫治疗 这些疗法在消除自身反应性致病性T细胞的同时降低感染和肿瘤的风险是最优选择，因为免疫抑制剂导致的感染和肿瘤是一个棘手问题。
免疫治疗: 癌症的三个征兆表现与治疗措施
为了完成阴性选择，一个小的，驻留的细胞亚群，称为髓质胸腺上皮细胞（mTEC）和骨髓来源的树突状细胞与成熟的T细胞相互作用。 MTEC表达一种称为自身免疫调节器（AIRE）的转录激活剂，它能够表达数千种组织限制性蛋白质，因此，从这些蛋白质中提取的肽可以展示给发育中的T细胞；这一过程导致了对自身反应性CD4+和CD8+常规T细胞的强力清除。 AIRE阳性的mTECs在中央免疫耐受中的关键作用通过AIRE突变患者中一种称为自身免疫性多器官综合征1型（APS1）的严重多器官自身免疫综合征的临床表现所体现。 许多因素参与调节肿瘤免疫的动态过程及对免疫检查点抑制剂的应答。 研究者们已对宿主固有因子（图左所示），包括肿瘤细胞和肿瘤微环境固有因子、宿主基因组和表观基因组、宿主免疫以及其它免疫调节因子（全身因素及微生物）进行评估。 近来，宿主外在因素，即暴露组（图右所示），在调节肿瘤免疫中的重要性及其对检查点抑制剂的潜在影响正越来越被了解，尽管很复杂但仍需全面的研究。
T细胞上的共刺激检查点CD28与DCs上的配体CD80（B7.1）和CD86（B7.2）相互作用，使抗原识别信号放大，从而成功激活T细胞（Rudd et al., 2009）。 CTLA-4的调节作用主要是缓和CD4+辅助T细胞的激活，同时促进调节性T细胞（Tregs）的增殖（Doyle et al., 2001; Wing et al., 2008），从而产生肿瘤进展的免疫抑制表型。 因此，靶向及拮抗CTLA-4是增强抗肿瘤免疫反应的有效策略。 一般情况下，免疫系统功能受损的患者不应接种活病毒疫苗，因为活病毒疫苗可能会导致严重甚至致命的感染。 因各种疾病（包括皮肤病、胃肠病、风湿病和肺病）而服用免疫抑制药物的患者不应接种活病毒疫苗。 对于长期接受免疫抑制治疗的病人，临床医生应与传染病学专家就疫苗接种和/或再接种的风险及益处进行商讨。
免疫治疗: 肿瘤患者的新希望——免疫治疗与靶向治疗的区别是什么？一文读懂
经历过严重或复发性irAEs的患者通常不会再次使用ICB治疗（Pollack et al., 2018; Santini et al., 2018），这是评估毒副作用和总生存期相关性时的另一个干扰因素。 总的来说，应当注意的是，我们对与ICB相关的应答因素（包括宿主内部因素及外部因素）快速发展的认识证实了所涉及的互作的高度复杂性。 尽管每种因素在ICB应答中的相对个体和总体的意义知之甚少，但许多研究已开发了框架和数学模型，以更全面地描述肿瘤免疫和对ICB的应答 （Blank et al., 2016; Mpekris et al., 2020）。 这些模型在指导未来的临床前和临床研究以增强我们对ICB应答决定因素的理解，以及改进当前的诊断和治疗应用方面极为有益。
免疫治疗主要是激活人体内的免疫系统，通过一些免疫细胞来对癌细胞进行攻击，也正是因为如此这种治疗的方式局限性更小，理论上是可以对所有癌症产生治疗效果的，因为人体的免疫细胞会自动发现癌细胞病进行消灭，所以免疫治疗的治疗范围更广泛。 这些都是行之有效的治疗的方案，也是现在一线最常使用的方法，他们的效果无一例外都是直接针对癌细胞肿瘤，将癌细胞进行外力介入，人工清除。 但近些年一种剑走偏锋的新型疗法走入了大众的视野，其和传统疗法理念大相径庭，但是却意外地产生了不错的效果，成功从实验室中走到了临床的治疗上，并且帮助了不少的癌症患者获得新生，这就是今天我们要说的免疫疗法。 一些临床试验评估了抗血管生成疗法与ICB联合治疗的益处，并已证明与ICB单独治疗相比，免疫抑制特征的患者肿瘤中免疫细胞浸润增加，预后得以改善（Hodi et al., 2014; McDermott et al., 2018）。
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但是，有些人免疫系统天生有一些缺陷，使得免疫力相对较低，这时候狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞，并且随着时间的延长逐步发展壮大。 免疫治疗 当这些肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质，如肿瘤标志物等，这些物质则会造成免疫力的进一步降低，让肿瘤继续发展壮大起来。 另外，建立人源化小鼠模型也是另一个重要的研究目标，一旦成功将使异种移植成为可能。
本期活动由中心化学部主任王永辉研究员主持，续话上期“癌症免疫治疗”的主题。 咖啡相伴，特邀嘉宾利群博士给大家全面综述了近两年颇受业界关注的IDO1抑制剂的研究进展。 4）为分析PD-1抗体对小胶质细胞/巨噬细胞的直接作用，研究人员利用PD-1抗体处理一种表达PD-1的小鼠小胶质细胞EOC-20，结果显示PD-1抗体在一定浓度时能显著抑制EOC-20的细胞活性和增殖能力，但对细胞周期没有影响。 对剩余的小胶质细胞/巨噬细胞表型进行分析，利用Nanostring技术分析免疫相关基因的表达，随后利用GSEA进行功能分析，结果显示巨噬细胞M1表型相关基因在PD-1抗体处理组显著富集，表明剩余的小胶质细胞/巨噬细胞发生了M1极化。 全人源单克隆抗体是使用含有人免疫球蛋白基因的转基因小鼠或使用从表达从人B细胞分出的免疫球蛋白基因的噬菌体（即基于噬菌体的克隆方法）产生的。
免疫治疗: 疫苗接种
最近的一项研究发现，在接受抗IL-1β治疗的动脉粥样硬化患者比接受安慰剂的患者拥有更低的肺癌发病率。 当原始CD4+T细胞在抑制因子如TGF-β、白细胞介素-10、细菌衍生的代谢产物或改变的刺激途径中遇到抗原的情况下，也会在免疫外围产生treg。 免疫治疗 在一定条件下，抗原递呈可诱导稳定的FOXP3，并将常规T细胞转化为外周来源的Tregs（pTregs）。
作为一种治疗肿瘤的新方法，免疫治疗近年来飞速发展，已经应用于多种肿瘤的临床治疗，并取得良好效果。 然而，对于有“最毒乳腺癌”之称的三阴性乳腺癌，以靶向PD-1/ PD-L1为首的免疫治疗却依然存在受益人群有限、缺少疗效预测指标等局限性，这也成为全球医学界亟需破解的难题之一。 朱学军说，西医认为再障主要与免疫因素介导有关，因此推荐及早使用免疫抑制剂，这是基于现代医学知识层面的认识。 从中医角度看，该病具有发热、出血、贫血等证候，主要由温、热、毒、邪耗伤精血，致肾精亏虚，气血无以化生而成，遵循辨证论治原则，主从毒、虚论治。 中西医属于两个理论体系，中西药又有不同的作用机制，病证互参，在治疗再障中能发挥协同作用。
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值得注意的是，如何定义PD-L1阳性及评估手段的差异性有可能是试验结果不一致的原因，这意味着这些指标的评估需要进一步标准化。 支持这一观点的是，CTLA-4的单倍剂量不足，以及CTLA-4和PD-1/PD-L1的多态性与一些自身免疫性疾病相关（Lo et al., 2016）。 此外，个体的irAEs所导致的自身免疫疾病的偶尔发生表明，在某些情况下，个体的irAEs代表临床上无症状的自身免疫疾病或被正常免疫抑制机制控制的自身免疫疾病。 然而，在临床前模型中，ICB治疗没有导致严重性的自身免疫性病理（Leach et al., 1996; 免疫治疗 Rowshanravan et al., 2018）。 此外，在累及器官的病理学发现、其它临床发现、或与各自自身免疫现象相关的人口统计学因素中没有发现与自身免疫相关的irAEs的共同特征（June et al., 2017; Shah et al.，2020）。
中科大坚持“全院办校、所系结合”的办学方针，是一所以前沿科学和高新技术为主、兼有特色管理与人文学科的研究型大学。 以上数据来源于前瞻产业研究院《中国医疗器械行业市场需求预测与投资战略规划分析报告》，同时前瞻产业研究院提供产业大数据、产业规划、产业申报、产业园区规划、产业招商引资等解决方案。 当地医院的医生发现了他心脏周围的积液，活检显示他患有晚期肺癌。 G2：停止 ICIs 治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到 1 级毒性反应或更低水平；若一周仍未缓解，可给予糖皮质激素（泼尼松 0.5～1 mg/kg/d 或等剂量的其他激素）。 专业人员以科学与人文视角观察健康，包括快报、细节、提醒、释疑、观点、史话等系列，内容为作者魏宏岭及团队原创作品。 拒绝未经许可的一切形式的盗用及转载，否则将依据相关法律予以追究。
免疫治疗: 不同疫苗同时接种
与无临床获益组的黑色素瘤患者相比，对伊匹木单抗和曲美木单抗（CTLA-4抗体）有持久应答的黑色素瘤患者TMB更高（Snyder et al., 2014; Van Allen et al., 2015）。 近年来的研究已证明B细胞在肿瘤免疫原性和对ICB的应答方面也有作用。 肿瘤中存在的B细胞与黑色素瘤和肾细胞癌患者对ICB新辅助治疗的更好应答相关（Cabrita et al., 2020; Helmink et al., 2020）。
免疫治疗: 免疫接种概述
男性虽总体上对恶性肿瘤的易感性更高，但对ICB的应答更好，这可能归因于上调的PD-L1表达 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 在乳腺癌的临床试验中，抗雌激素疗法正与ICB结合，而在前列腺癌治疗中，抗雄激素疗法也正与ICB联合 （Ozdemir and Dotto., 2019）。 浸润于肿瘤微环境的其它天然免疫细胞，如NK细胞、中性粒细胞和DCs，可进一步影响抗肿瘤免疫反应。 肿瘤浸润的中性粒细胞显示出促肿瘤和抗肿瘤表型（Shaul and Fridlender., 2018）。 肿瘤相关的DCs的活性在很大程度上取决于出现的DCs的亚型。
免疫治疗: 免疫疗法主要有两种思路
现在很多人会顾虑免疫联合化疗会不会带来更严重的不良反应，这个是不一定。 为了推进免疫治疗，研究方向必须根据治疗目标（即减少疾病发病率与对抗晚期疾病）重新调整。 如PDAC小鼠模型的最近临床数据就显示，化疗和抗CD40激动剂抗体联合使用可有效的抗肿瘤。 免疫检查点抑制剂（ICB）的巨大成功以及它带来的临床效应潜在的推动了数千项的临床试验。 在这之后药企和临床研究人员继续将目光投射在特定患者在试验前、试验期间及试验后TIME的变化，进一步了解与肿瘤相关的生物标志物。 个体的全身炎症状态不仅会影响癌症前期的TIME特征，其状态也决定了隐性肿瘤的消失或促进肿瘤初期进展至晚期。
目前，仅小部分患者能对免疫检测点抑制剂持久响应，并且在不同的癌种间变化很大。 此外，免疫检测点抑制剂疗法与显著的副作用相关，使其获益风险率向不利倾斜。 这些局限性正促使研究者们开发预测和预后的方法，用于筛选能从ICB疗法获益的患者群体，以及增强疗效、克服耐药和毒副作用的治疗策略。
免疫治疗: 免疫治疗
虽然这些研究均强调了肿瘤信号通路相关突变与ICB耐药有关，但需注意，肿瘤细胞的信号通路极其复杂，存在重叠和相反的通路。 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞同基质细胞和免疫细胞之间的持续串扰进一步增加了信号的复杂性。 尽管如此，基于信号在肿瘤免疫反应中的作用，已构建了将抑制信号通路与ICB结合起来加强应答的理论基础，这将在本综述后面详细讨论。 多项研究已表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）激活突变与肿瘤细胞PD-L1表达水平升高相关，进而在胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中导致免疫逃逸（Crane et al.，2009）。 由于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺失导致的PI3K激活与黑色素瘤对PD-1抗体的较差应答相关，其可通过抑制PI3Kβ来逆转。
近日，《柳叶刀》杂志发表了年度综述，明确了肺癌筛查的未来方向。 荟萃分析表明，早期的肺癌筛查，主要依靠痰液分析和X线胸片检查，上世纪80年代，日本首先采用低剂量CT筛查，随后在全球范围内推广应用，有效降低了肺癌相关死亡率。 这项队列研究在大约280家主要以社区为基础的美国癌症诊所进行，包括2011年1月1日至2019年12月31日诊断为IIIB、IIIC或IV期非小细胞肺癌的18岁及以上患者，随访至2020年12月30日。 MDSC被证实广泛抑制免疫检查点抑制剂，CAR-T，DC疫苗的抗肿瘤免疫。 通过释放一系列细胞因子抑制效应T细胞功能，促进调节性T细胞活化。 文章并没有具体说明PD-1抗体处理后，肿瘤细胞是如何变化的，是如何抗肿瘤的。
在几种类型的人类自身免疫性疾病中，发现关键免疫细胞（如耐受性FOXP3阳性的Treg细胞）存在缺陷或调节缺陷，这表明增多的Treg数量、增强的Treg功能或两者都可能阻止自身免疫。 有几种方法可以增加或增强自身免疫性疾病患者的Treg数量和活性。 这些方法包括用低剂量白细胞介素-2和白细胞介素-2突变体治疗，以选择性地增加Treg数量和功能，短期联合治疗，促进调节细胞的生成，如雷帕霉素（西罗莫司），以及联合给药耐受性肽[66-69]。
免疫治疗: 药物治疗
迄今为止，FDA已批准贝伐单抗（抗血管生成药物）联合阿替利珠单抗（PD-L1抗体）治疗未接受系统治疗的不可切除或转移性肝癌患者（Finn et al., 2020）。 这种联合治疗有望在未来扩大；这一组合也在治疗多种其它肿瘤类型中使用，未来有望增添适应症。 体液免疫反应和B细胞也被证实可能与irAEs相关；外周B细胞库的早期变化与毒副作用相关 （Das et al.,2018）。 接近25%的黑色素瘤患者在接受ICB治疗后出现新的自身免疫抗体。
